Содержание статьи
    Также по теме

    РЕАКЦИЯ МАННИХА

    РЕАКЦИЯ МАННИХА введение аминометильной группы в органическое соединение с подвижным атомом водорода.

    В органической химии важную роль играют реакции, приводящие к образованию новой углерод-углеродной связи, так как они позволяют проводить построение углеродного скелета молекулы, еще важнее реакции, которые одновременно с образованием новой углерод-углеродной связи позволяют ввести в структуру синтезируемой молекулы какую-либо функциональную группу. Реакция Манниха является такого типа реакцией, в связи с этим она и важное место в синтетической органической химии.

    В общем виде реакцию Манниха можно записать так:

    .

    Сама реакция была открыта немецким химиком Карлом Маннихом (Mannich, Carl (1877–1947) в 1917.

    Как видно из обобщенной схемы, в реакции Манниха участвуют обычно три компонента. Это субстрат (1) – соединение, подвергаемое аминометилированию, карбонильная компонента (2) и аминная компонента (3). В результате реакции Манниха образуется продукт аминометилирования (4) или так называемое основание Манниха, а также выделяется молекула воды.

    Субстратом в реакции Манниха может быть большой класс органических соединений: кетоны, имеющие, по крайней мере, один a-водородный атом, фенолы, содержащие не более одного заместителя в орто-положении, терминальные алкины (то есть монозамещенные ацетилены), нитроалканы, гетероциклические соединения (например индол) и ряд других. Необходимым условием участия таких соединений в качестве субстрата в реакции Манниха является наличие a-водородного атома по отношению к активирующей функциональной группе.

    В качестве субстрата с подвижным атомом могут выступать и различные спирты, тиолы, амины, фосфины и другие соединения. В этом случае говорят соответственно о O-, S-, N-, P- т.д. аминометилировании.

    Как карбонильная компонент обычно выступает простейший альдегид – формальдегид, хотя могут применяться и другие альдегиды как алифатического, так и ароматического ряда, а также кетоны.

    Аминная компонента традиционно представлена вторичными аминами, хотя в случае синтеза циклических соединений можно использовать первичные амины и даже аммиак.

    Примеры конкретных реакций:

    Примеры О-, Р-, S-, и N- аминометилирования:

    R-OH + CH2O + HNR2' ® ROCH2NR2'

    R-РH2 + CH2O + HNR2' ® (RР)2CH2NR2'

    R-SH + CH2O + HNR2' ® RSCH2NR2'

    2 R2N-H + CH2O ® R2NCH2NR2

    Приведенные примеры реакции Манниха представляют собой классический ее вариант, заключающийся во взаимодействии субстрата, карбонильного и аминного компонентов. Обычно реакция идет при кипячении реагентов в органическом растворителе, например в метиловом, изоамиловом спирте или нитробензоле в присутствии кислоты. Для многих синтетических целей подобный вариант реакции достаточен, однако в случае гидрофобных, ацидофобных, термолабильных субстратов, а также субстратов, имеющих несколько мест для возможного направления аминометилирования этот вариант не подходит.

    Одним из усовершенствованных методов является использование заранее приготовленных иминиевых солей:

    .

    Иминиевые соли представляют собой продукт взаимодействия карбонильного и иминиевого компонентов реакции Манниха, только это «взаимодействие» было проведено заранее, отдельно от всего синтеза. Использование заранее приготовленного промежуточного вещества, иминиевой соли, позволяет проводить аминометилирование в отсутствии кислоты, быстро и при комнатной температуре, поскольку иминиевая соль характеризуется высокой реакционной способностью. которая объясняется тем, что иминиевая соль представляет собой стабилизированный карбокатион. Высокая реакционная способность иминиевых солей накладывает некоторые ограничения на выбор растворителя для проведения реакции аминометилирования. В данном случае используют высокополярные растворители (для того чтобы соль находилась в растворе), неспособные к химическому взаимодействию с иминиевой солью: ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид и т.д. Таким образом, в этой модификации реакция сводится к простому перемешиванию субстрата с иминиевой солью в подходящем растворителе при комнатной температуре.

    Получают иминиевые соли при взаимодействии хлорангидрида карбоновой кислоты и аминаля (соединение, получающееся при конденсации двух молей вторичного амина с альдегидом):

    R2NH + R'CHO ® R2N–CHR'–NR2 + H2O

    R2N–CHR–NR2 + R"C(O)Cl ® R'CH=NR2+Cl + R"C(O)NR2.

    Есть и более сложные модификации реакции Манниха, позволяющие осуществлять стерео - и региоселективные реакции.

    Механизм реакции Манниха (в ее классическом исполнении при катализе кислотой) состоит в первоначальном образовании высокореакционной промежуточной частицы – иминиевого катиона, образующегося из аминного и карбонильного компонентов:

    .

    В случае аминометилирования кетона образовавшийся иминиевый катион атакует енольную форму кетона. (в растворе для альдегидов и кетонов, содержащих, по крайней мере один a-водородный атом, характерна кето-енольная таутомерия, заключающася в миграции этого атома водорода к кислороду карбонильной группы. Этот процесс катализируется кислотой.)

    .

    В синтетической органической химии находит применение как сама реакция Манниха, так и основания Манниха в качестве исходных веществ для дальнейших превращений.

    Реакция Манниха применяется для построения различных гетероциклических систем.

    1. Образование 1,3,5,7-тетразаадамантана (уротропина, «сухой спирт») из аммиака и формальдегида:

    2. Образование производных g-пиперидона:

    а)

    б) Конденсация трех молекул ацетона с аммиаком позволяет получить 2,2',6,6'-тетраметилпиперидон-4 с приемлемым выходом. Пример реакции Манниха, где субстрат играет одновременно и роль карбонильного компонента.

    3. Реакция Манниха важна в синтезах биогенетического типа (синтетические подходы для реакций, протекающих в природе при образовании тех или иных природных соединений), примером может служить синтез тропинона – производного алкалоида тропина, проделанный Робертом Робинсоном в 1917:

    .

    Концепция построения гетероциклических систем, предложенная Робинсоном, впоследствии использовалась в многочисленных синтезах алкалоидов.